腦卒中是我國目前成人致死、致殘的首要原因，其中缺血性腦卒中約占80%，每年死亡人數超過200萬，該數據在隨之而來的老齡化社會將進一步攀升，這無疑會給我國帶來嚴重醫療及社會負擔，防治任務很重。

缺血性卒中是我國神經科臨床常見病。隨着經濟的發展，人們的物質生活水平也不斷改善，傳統“三高”（高血壓、高血脂、高血糖）和新“三高”（高尿酸、高同型半胱氨酸、高體重）及其他危險因素控製欠佳，腦卒中發病率呈現不斷上升及年輕化趨勢，其高致殘率、致死率嚴重危害患者的生存質量以及生命安全，在我國的防治形勢嚴峻，造成極大的家庭和社會負擔。現代醫學對於缺血性卒中恢復期的治療已有系統的治療方案，在控製中風危險因素、降低復發率及病死率方面取得重大意義，但不可否認的是，在改善神經功能缺損癥狀方面療效並不顯著。

缺血性卒中急性期起病迅速，病情變化快，雖經有效診治後死亡率明顯降低，但仍會伴有不同程度神經功能缺損癥狀，且發展至恢復期後，神經功能缺損癥狀表現更加顯著，病情遷延難愈，嚴重影響患者的生活質量，增加經濟負擔，因此，恢復期成為缺血性卒中患者神經功能恢復的關鍵時期。目前，現代醫學應用抗血小板聚集、抗凝、溶栓、降脂穩斑、營養神經等藥物在控製中風危險因素方面取得了明顯效果，但所用藥物副作用對肝肾功能影響較大，抗凝、抗血小板等治療也伴有造成出血性損傷的風險，並且在改善神經功能缺損癥狀方面療效欠佳。中醫藥作為中華文化的瑰寶，對於中風的治療早已有之，隨着眾醫家結合自身行醫經驗及個人對該病的理解，中風的病因病機及治療方法日趨完善，且中藥有着副作用小、可隨癥加減的優勢，故中醫藥在缺血性卒中恢復期的治療及康復中有巨大潛力。因此，探求缺血性卒中恢復期的中西醫結合治療、康復以及防復發新方案，發揮中醫藥優勢尤為關鍵。

中醫對於缺血性卒中的認識歷史悠久，經過多年演變及研究的不斷深入，形成其獨特的臨床優勢，因其整體觀念及辨證論治的特點對於患者的個體化治療具有獨特價值，且眾多臨床研究表明中醫藥的運用對於缺血性中風的防治療效明顯。完善缺血性卒中恢復期的治療方案，促進患者神經功能恢復，改善生存質量，發揮中醫藥的作用意義重大。正是這個背景下，南昌弘益藥業有限公司開展了燈盏花素滴丸治療缺血性卒中（中風中經絡）恢復期（瘀血阻絡證）的臨床療效和安全性上市後再評價臨床試驗，為燈盏花素滴丸臨床應用提供新的、更有力的高質量證據。

一、中醫理論對瘀血致病的闡述

缺血性卒中屬於中醫“中風”、“偏枯”範疇，對其相關記載最早可追溯至《黃帝內經》，其對中風病相關特點進行了描述。該病發病機製復雜，涉及風、火、痰、氣、血、虛等多種病理因素。基於醫學認知的不斷深入，大多數醫家認為中風發病的復雜之處在於多種致病因素常夾雜相兼為病，而“血”被認為是中風發病及病情演變的核心，風邪、氣虛、痰濁等病理因素均會影響“血”在脈中的運行，導致血溢脈外或血凝成“瘀”、阻滯脈絡，引起中風。瘀血可以導致風氣內動的理論，最早記載於《黃帝內經 素問·調經論》：“血之與並走於上，則為大厥，厥則暴死，氣復反則生，不反則死”。這是血隨氣逆，瘀積於上所致風氣內動的描述。此後歷代醫家對瘀血導致中風均有不同的認識，如劉河間曰“人卒中，則氣血不通而偏枯”，認為中風多與氣血運行不暢有關。元代朱丹溪也認為中風證多因“死血”、“瘀血”所致：“半身不遂，大率多痰，在左屬死血、瘀血，在右屬痰有熱”。明清時期瘀血生風理論得以進一步豐富和發展，此間有樓英、王清任、唐容川等多名醫家貢獻尤大。明代樓英於《醫學綱目》中記載“中風皆因脈道不利，血氣閉塞也”。清代王清任於《醫林改錯》記載“中風半身不遂，偏身麻木是由氣虛血瘀而成”，唐容川《血證論》載“血與氣本不相離，內有瘀血，故氣不通……上擾清窍，則頭暈目眩作矣”，進一步豐富了瘀血生風的理論。現代醫家吳以嶺院士及其團隊從脈絡學說出發，認為脈絡瘀阻是導致中風的關鍵環節。各種原因可能引起絡氣的郁滯或虛滯，導致血運不暢或津液交換失常，津液凝結為痰，血液滯留形成瘀血，損傷形體造成脈道狹窄，瘀阻脈絡，從而導致血液不能正常循環，最終引起中風的發生。劉昭純教授認為瘀血與風邪，常相伴而生，相互為病。瘀血久而化熱，內生風邪。風火之邪引動血脈，灼破血絡，血溢脈外而成離經之血，導致瘀血。瘀血阻滯經脈，筋脈失於濡養，發為內風。如此種種，皆是瘀血生風的病機轉化。劉昭純教授認為中風病恢復期病機以“瘀血生風”為主，大多表現為瘀血阻絡，筋脈失於濡養，髓海空虛，基於此理論，創立活血熄風法，即運用活血化瘀治療內風病證的方法，為治療因瘀血導致的內風病癥奠定了臨床基礎。由此可見，雖然風、火、痰、氣、血、虛等病理因素皆可導致中風病的發生，但在中風的發展轉歸過程中，血瘀為關鍵病機，而瘀血既是引起中風發病的因素，也是其病理產物。

二、活血化瘀法為缺血性卒中的基礎治法

中醫活血化瘀法為針對血瘀證而設，其形成歷史悠久。《黃帝內經》中雖無瘀血一詞，但其記載“血氣不和，乃百病變化而生”、“寒獨留而血凝泣，凝則脈不通”，“血實者宜決之”、“疏其血氣，令其調達，而致和平”等，指出了瘀血產生的原因及瘀血導致的癥狀，並提倡以疏決通導為主的治療原則，可以認為是活血化瘀法理論的雛形。張仲景在《金匮要略》中首次提出了“瘀血”、“中風”的病名，並創立桃核承氣湯、大黃蟅蟲丸、鳖甲煎丸等多首活血化瘀方，開後世血瘀證及活血化瘀治法之先河。宋元時期，血瘀理論不斷豐富和發展，活血化瘀法的應用也得到推廣，宋代《太平惠民和劑局方》所載小活絡丹是從瘀治療中風後肢體失用的典型方劑，元代朱丹溪在《丹溪心法·論中風》中指出“治風之法，初得之即當順氣，及日久即當活血，此萬古不易之理”。清代唐容川在《血證論》提出“凡系離經之血，與榮養周身之血己睽絕而不合”的瘀血形成機理，並闡明“凡血證總以祛瘀為要”的治療方法，至此血瘀證理論和活血化瘀法的應用得到廣泛認可。近代醫家張錫純，以中醫為基礎，參考西醫相關理論提出“化腦中瘀血，以流通血脈”，強調通過促進血液循環、消散腦中瘀血，指導中風病的治療。現代醫家陳可冀院士等認為在缺血性中風的發展轉歸中，“瘀血阻滯”為主要矛盾，強調將“活血化瘀”作為治療的主攻方向。基於一系列現代臨床研究表明，對於缺血性卒中恢復期的治療，將活血化瘀法與早期辨證相結合，能有效改善患者神經功能缺損癥狀，降低病殘病死率。並有研究表明，活血化瘀類藥物具有改善腦部供血、抑製神經細胞凋亡、減輕炎癥反應、減少缺血再灌註損傷以及抗血小板聚集等作用，辨證運用活血化瘀類有利於緩解病情，提高生存質量。周霞教授結合古代醫家對中風病的病因病機以及多年行醫經驗，認為血瘀為缺血性中風恢復期的首要證候要素，在臨床上治療缺血性卒中恢復期患者時，常運用川芎、桃仁、丹參、當歸等活血化瘀類中藥，與滋陰、化痰等法配伍，療效顯著。

綜上，活血化瘀法為中風病治療的基礎治法，但因中風的病因病機復雜，血瘀證在不同體質中表現具有差異性，證候類型存在標本虛實的區別，故在臨床實踐中應以合理應用活血化瘀法為前提，辨證配伍相應治療方法，實現綜合性治療。

三、燈盏花素的活血化瘀作用

燈盏花，又名燈盏細辛，系菊科植物短葶飛蓬Erigeronbreviscapus（Vant.）Hand.-Mazz.的幹燥全草，主要產於我國雲南、廣西、貴州等西南地區。燈盏花首載於《滇南本草》，其辛、微苦，溫，歸心、肝經，功效活血通絡止痛，祛風散寒，可用於中風偏瘫，胸痹心痛，頭痛，牙痛等的治療，被後世稱為“滇南藥賢”。

燈盏花化學成分主要有黃酮類、咖啡酸脂及揮發油等十多種化合物，其中燈盏花素等黃酮類成分是對心腦血管疾病發揮治療作用的基礎。前期研究表明，燈盏花素具有抗血小板聚集、增加血流量、改善微循環、擴張血管、降低血液粘滯度、抗脂質氧化等藥理作用。在心血管系統方面，燈盏花素能抑製心肌細胞凋亡，減少再灌註損傷，其機製或與通過調低缺血-再灌註心肌細胞凋亡抑製基因Caspase-3mRNA的表達有關；呂英俊等探究燈盏花素對大鼠急性心肌梗死（AMI）後心功能及氧化應激、炎癥反應的關系，結果發現，燈盏花素能有效提高AMI大鼠心肌組織超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）活性並降低丙二醛（MDA）含量，從而抑製氧化應激反應，並能夠降低AMI大鼠心肌組織炎癥細胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）含量抑製炎癥反應。陳晨等通過研究燈盏花素對自發性高血壓大鼠（SHR）血管影響發現，燈盏花乙素可在一定程度調節血管的舒張及收縮反應，為應用燈盏花素調節血壓提供了一定藥理依據。在神經系統方面，唐钧等發現燈盏花素可上調缺血性腦卒中大鼠損傷側皮層中Nrf2/HO-1信號通路的表達，改善腦內的氧化損傷，或與降低損傷側皮層中氧自由基代謝產物MDA水平及升高抗自由基的超氧歧化酶（SOD）水平相關。王少華等研究表明燈盏花素可顯著改善慢性腦缺血（CCI）大鼠的認知功能，減輕缺血神經元的病理性損傷，其機製可能與抑製腦組織NLRP3炎癥小體活化與細胞焦亡途徑有關。隨着醫學進步與發展，現代醫家對於燈盏花及其活性成分提取物已應用於包括心腦血管相關疾病、婦科、內分泌、脾胃科等相關疾病的治療。

綜上，燈盏花療效確切，應用範圍廣泛，使用燈盏花素滴丸治療缺血性卒中具有理論基礎和實踐價值。

四、臨床試驗血清學觀測指標選擇的理由和依據

（一）血同型半胱氨酸

同型半胱氨酸（Hcy）屬甲硫氨酸代謝產物，由蛋氨酸去甲基化生成，是一類穩定且具有神經毒性的代謝產物，同型半胱氨酸被認為是監測動脈粥樣硬化斑塊產生的重要標誌物，其主要致病機製是介導氧化應激、血管內皮受損從而引發動脈粥樣硬化，進而誘導缺血性腦卒中的發生。許宏侠等探討血同型半胱氨酸與在缺血性腦卒中患者中發病及預後相關性，認為Hcy是腦梗死的獨立致病因素，且伴隨Hcy濃度的增加，動脈粥樣硬化進展加快，血管內膜變厚，並在一定程度損傷血管內皮細胞以及血管壁結構，影響脂質代謝，促進血管動脈粥樣硬化斑塊的形成，引起心腦血管疾病發生。黃立武、楊泳等研究缺血性卒中中醫常見證型與同型半胱氨酸指標變化發現，痰瘀阻絡型、氣虛血瘀型患者的Hcy水平偏高，考慮因中老年基礎疾病較多，且病程長，脾肾衰敗，易引發血瘀阻絡等病理改變，因此將同型半胱氨酸作為運用活血通瘀中藥治療缺血性卒中有效性評價指標具有一定臨床價值。

（二）凝血四項

缺血性卒中患者機體常處於血液高凝狀態。臨床常用凝血功能檢測指標包括血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）等，可以通過反應缺血性卒中患者的內、外源性凝血活性，判斷病情發展嚴重程度。前期研究認為，APTT、PT、TT、FIB是反應機體凝血功能的重要參考指標，缺血性卒中發生後，APTT、PT、TT時間會縮短，FIB水平會異常升高，其中PT水平縮短提示機體呈高凝狀態，血小板活性增高；APTT水平縮短提示血管動脈粥樣硬化，病情加劇風險增加；TT水平減小提示高纖維蛋白血癥，易引發中樞神經功能障礙。另有研究證實FIB水平增高表示血小板聚集、血液黏度增加，加快斑塊形成，是缺血性卒中發病的重要危險因素。肖海淩等研究證明凝血功能可以為缺血性中風血瘀證患者的發病轉歸提供客觀化依據，其中以APTT為基本。因此，將凝血四項作為本臨床試驗藥物療效評價的客觀指標具有一定臨床意義。

五、燈盏花素滴丸臨床療效與安全性分中心試驗分析

本研究是山東中醫藥大學第二附屬醫院分中心開展的燈盏花素滴丸治療缺血性卒中（中風中經絡）恢復期（瘀血阻絡證）的臨床療效觀察研究，所有52例受試病例均來源於2022年10月～2023年10月期間在山東中醫藥大學第二附屬醫院康復醫學科病房及門診就診的缺血性卒中患者。

（一）目的

觀察南昌弘益藥業有限公司自主研製生產的燈盏花素滴丸對缺血性卒中（中風中經絡）恢復期（瘀血阻絡證）患者相關量表及血清學指標的影響，分析其臨床有效性和安全性。

（二）方法

將符合西醫腦梗死診斷標準、中醫中風中經絡診斷標準且辨證為瘀血阻絡證的52例患者按照1：1的分配比例隨機分為燈盏花素滴丸治療組與銀杏葉片對照組。兩組均給予基礎治療，包括常規藥物治療及康復治療，治療組口服燈盏花素滴丸和銀杏葉片模擬劑，對照組口服銀杏葉片和燈盏花素滴丸模擬劑，療程12周。記錄治療前及治療12周後的美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS評分）、中醫證候（瘀血阻絡證）量化評分、簡化Fugl-Meyer（FMA）評分、日常生活活動能力量表（ADL評分）、血Hcy及凝血四項水平。運用統計學軟件，對治療前後兩組組內及組間數據進行統計分析，綜合評價藥物療效。同時記錄兩組在治療過程中不良反應以及血常規、尿常規、凝血四項、肝肾功能、血葡萄糖、12導聯心電圖等指標作為安全性評估標準。

（三）結果

1、基線資料比較

兩組患者性別、年齡，治療前NIHSS評分、中醫證候評分、ADL評分、FMA評分、血Hcy水平以及凝血四項水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2、臨床療效比較

（1）量表評分比較

①NIHSS評分比較

給藥前，治療組與對照組患者的NIHSS評分差異無統計學意義（P＝0.945＞0.05）。

給藥治療後，治療組與對照組患者的NIHSS評分差異有統計學意義（P＝0.022＜0.05），表明燈盏花素滴丸改善患者臨床神經系統功能缺損癥狀的作用優於銀杏葉片。

②中醫證候量化評分比較

給藥前，治療組與對照組患者的中醫證候評分差異無統計學意義（P＝0.217＞0.05）。

給藥治療後，治療組與對照組患者的中醫證候評分差異有統計學意義（P＝0.002＜0.05），表明燈盏花素滴丸改善患者瘀血阻絡證證候的作用優於銀杏葉片。

③ADL評分比較

給藥前，治療組與對照組患者的ADL評分差異無統計學意義（P＝0.429＞0.05）。

給藥治療前，治療組與對照組患者的ADL評分差異有統計學意義（P＝0.006＜0.05），表明燈盏花素滴丸改善患者日常生活活動能力的作用優於銀杏葉片。

④FMA評分比較

FMA評分包括總評分、上肢評分、下肢評分、屈肌協同運動評分和伸肌協同運動評分。

給藥前，治療組與對照組患者的FMA評分差異無統計學意義（P＞0.05）。

給藥治療後，治療組與對照組患者的FMA評分差異有統計學意義（P＜0.05），表明燈盏花素滴丸改善患者肢體運動和協同運動功能的作用優於銀杏葉片，與燈盏花素滴能夠較好地改善患者日常生活活動能力、增強康復積極性有關。

以上四項評分比較結果提示，治療後兩組NIHSS評分、中醫證候評分均較治療前降低，FMA評分、ADL評分均較治療前升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療後組間比較，治療組NIHSS評分、中醫證候評分、FMA評分、ADL評分較基線變化相比對照組更加明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），表明燈盏花素滴丸治療組改善患者神經功能缺損癥狀、中醫證候、肢體運功功能及日常生活活動能力方面均優於銀杏葉片對照組。

（2）血清學指標比較

①血Hcy水平比較

給藥前，治療組與對照組患者的血Hcy水平差異無統計學意義（P＞0.05）。

給藥治療後，治療組與對照組患者的血Hcy水平差異有統計學意義（P＝0.009＜0.01），表明燈盏花素滴丸改善患者血Hcy水平的作用優於銀杏葉片。

②凝血四項水平比較

凝血四項包括PT、APTT、TT、FIB。

給藥前，治療組與對照組患者的凝血四項水平差異無統計學意義（P＞0.05）。

給藥治療後，治療組與對照組患者的凝血四項水平差異有統計學意義（P＜0.05），表明燈盏花素滴丸改善瘀血阻絡證患者凝血功能的作用優於銀杏葉片。

綜上，給藥治療12周，治療組與對照組兩組患者血Hcy、FIB水平均較治療前降低，APTT、PT、TT水平較治療前升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；給藥治療後組間比較，治療組血Hcy及凝血四項水平較基線水平變化明顯大於對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），表明燈盏花素滴丸在調節Hcy水平及凝血功能方面均優於銀杏葉片。

（3）臨床總有效率比較

①對神經系統功能缺損的臨床總有效率比較

燈盏花素滴丸治療組臨床神經系統功能缺損療效總有效率為92.3%，銀杏葉片對照組神經系統功能性缺損總有效率為77%，差異有統計學意義（P＜0.05），表明燈盏花素滴丸改善缺血性卒中恢復期（瘀血阻絡證）患者神經系統功能缺損的臨床療效優於銀杏葉片。

②對中醫證候改善的臨床總有效率比較

燈盏花素滴丸治療組中醫證候療效總有效率為84.6%，銀杏葉片對照組中醫證候總有效率為69.2%，治療組亦優於對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），表明燈盏花素滴丸改善缺血性卒中恢復期（瘀血阻絡證）患者中醫證候的臨床療效優於銀杏葉片。

3、安全性比較

給藥治療前後，燈盏花素滴丸治療組和銀杏葉片對照組均未發生與藥物相關不良反應，生命體征及血常規、凝血四項、尿常規、肝功、肾功、血糖及12導聯心電圖等實驗室檢查安全性指標均未見與用藥相關的異常數據。燈盏花素滴丸治療組用藥過程中，各患者均未出現明顯不良反應及特殊不適，表明燈盏花素滴丸幹預缺血性卒中（中風中經絡）恢復期（瘀血阻絡證）患者具備良好的安全性。

（四）結論

燈盏花素滴丸治療缺血性卒中（中風中經絡）恢復期（瘀血阻絡證）可以改善中醫證候積分，降低患者神經功能缺損程度，提高日常生活活動能力，恢復肢體運動功能，改善屈肌以及伸肌協同運動模式，並能夠調節患者血Hcy水平及凝血功能，具有較好的臨床療效和安全性。

本研究運用燈盏花素滴丸治療缺血性卒中（中風中經絡）恢復期（瘀血阻絡證）患者，觀察患者NIHSS評分、Fugl-Meyer評分、ADL評分、中醫證候量化評分、血Hcy水平以及凝血功能等指標，評價其療效，得出以下結論：

1、燈盏花素滴丸神經功能缺損臨床療效總有效率為92.3%，中醫證候療效總有效率為84.6%；銀杏葉片神經功能缺損臨床療效總有效率為77%，中醫證候療效總有效率為69.2%，燈盏花素滴丸療效確切。

2、燈盏花素滴丸能有效改善患者神經功能缺損癥狀、日常生活活動能力以及中醫證候，提高肢體運動功能，改善屈肌以及伸肌協同運動模式，提高患者治療的積極性和依從性。

3、燈盏花素滴丸能顯著調節缺血性卒中恢復期患者的血Hcy水平及凝血功能。

4、治療組患者臨床試驗期間未出現任何不良反應，表明燈盏花素滴丸具有較好的安全性。

 

文獻資料

1、王磊，燈盏花素滴丸治療缺血性卒中（中風中經絡）恢復期（瘀血阻絡證）的臨床療效觀察，山東中醫藥大學中醫內科學硕士專業學位論文，2024年6月

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